鼻腔应用制剂开发的技术——喷雾粒度与形态学拉曼光谱

通过结合使用激光衍射和自动化颗粒成像技术/形态学基础拉曼光谱（MDRS^®），不仅支持鼻腔喷雾产品的开发，还可以提供满足合规要求的数据。我们将在这里介绍这两种技术。

概述

近年来，鼻腔喷雾引起了人们作为局部作用产品和全身治疗剂传递手段的关注。尤其是对于激素疗法或偏头痛治疗剂，鼻腔黏膜的大表面积和丰富的血流可以实现药物的快速吸收，而与中枢神经系统的接近则可以最大化药物的效果。

鼻腔喷雾的监管指南与分析的重要性

鼻腔喷雾需要以设备与剂型结合的形式进行评估，传递的颗粒大小和剂型中有效成分（API）的颗粒大小对治疗效果有重大影响。过小的颗粒（10μm以下）可能吸入肺部引发副作用，反之则太大的颗粒可能滞留在鼻腔前部，无法到达治疗部位。

图1 喷雾前后鼻腔喷雾剂型API的颗粒大小数据

因此，颗粒大小分析不仅在产品设计阶段而且在质量管理和法规批准方面是必不可少的元素。

通过激光衍射法的喷雾颗粒分析/Spraytec

激光衍射（Laser Diffraction）是一种能够实时非破坏性地测量药物喷雾颗粒大小的技术，旨在优化喷雾事件的动力学分析。特别是Spraytec系统以0.1毫秒的快速时间间隔收集数据，可以精确区分喷雾形成、稳定状态及消散三个阶段。

美国FDA建议以完全稳定的喷雾阶段数据为基础计算统计上有意义的颗粒大小信息。以此信息为基础能保障产品的临床有效性和安全性。

图2 鼻喷过程中的颗粒大小，Dv10，Dv50和Dv90的变化及透过率跟踪激光衍射数据

案例分析：粘度变化对颗粒大小的影响

实验结果表明，通过调节聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的浓度以改变粘度，粘度越高，喷雾效果越差，稳定喷雾阶段更短或消失。这是因为高粘度剂型在喷雾时需要更大的能量。

图3 在水中PVP溶液中通过鼻腔喷雾泵传递过程中液滴大小（Dv50）的变化

为了解决这个问题，使用具有能量存储机制的Equadel泵（Aptar Pharma）结果显示，即使在高粘度剂型中也可以实现稳定的喷雾，表明设备与剂型之间的相互作用可以精细调整。

自动化成像技术的应用

悬浮鼻腔喷雾不仅需要精确测量喷雾的颗粒，还需要测量剂型中有效成分的颗粒大小。所用的技术是自动化成像分析（Automated Imaging）。该方法比传统的手动显微镜法更快，与一致性的数据获取，能在几分钟内测量数千个粒子从而提供统计可靠的结果。

图4 CE（等效圆）直径是与捕获颗粒的二维图像面积相同的圆的直径

Morphologi 4 系统可以基于颗粒的大小（CE直径）、形状（形状因子、凸度、细长度等）、透明度来与外观相似的其他颗粒进行区分。

图5 通过颗粒的主要尺寸可以生成更多的大小和形状

结合拉曼光谱的成分分析

为了区分与有效成分形状相似的其他颗粒，使用拉曼光谱（Raman Spectroscopy）与成像分析相结合。尤其是形态学指导拉曼光谱（Morphologically Directed Raman Spectroscopy）通过形状基础的过滤选择性地分析目标颗粒，大大缩短了测量时间。

图6 MDRS形态学拉曼光谱的测量顺序

在实际案例中，约有9,000个颗粒中有450个被分类为API，这意味着剂型中的API与赋形剂的比率约为1:20。此外，细长度超过0.4的颗粒被自动分类为不是API，从而将化学分析的范围缩小了66%。

药物传递优化的综合分析策略

为了鼻腔喷雾的成功开发和商业化，理解设备与剂型的精确交互并加以控制是非常重要的。激光衍射可以实时精确分析喷雾动力学，自动化成像与拉曼光谱则有助于明确理解有效成分的特性与变化。

这种综合分析策略在“新药开发、仿制药对比、生产质量控制”方面已经成为药品行业的强大工具，特别是对于干粉形式的鼻腔剂型等下一代技术的开发也将发挥重要作用。

• 原应用笔记下载 ：鼻腔喷雾开发的互补技术

• 食品药品化妆品安全处指南下载：鼻腔局部应用制剂的同等性评价