XRPD在药物开发中的应用博客系列第三部分 “通过补充技术促进固体形态分析的方法”

在这四部分的博客系列中，我们将介绍粉末X射线衍射（XRPD），作为一种固体形态分析的技术，如何帮助药物开发者优化药物的溶解性和性能。

在系列的第三部分中，我们将讨论“如何将XRPD与补充技术结合，以更全面和高效地评估药物活性成分（API）的特性”。
如需查看其他部分，请访问第一部分，第二部分，最终部分。

优化透射模式下的XRPD分析

在前面的博客中，我们解释了XRPD是一种强大且常用的方法，用于检测和评估API的多晶型。XRPD是唯一能够在单一工作流程中获得晶体和非晶态API结构详细指纹的技术。然而，使用XRPD进行固体形态的特性评估时，有时会遇到特有的挑战。在样品制备中，有两大关键因素可能影响结果：（i）晶粒取向分布，（ii）粒子统计数据。例如，当样品显示选择性取向时，可能会导致在衍射数据中测量的反射强度偏差。这在含有非各向同性晶体（如板状或针状而非立方体晶体）的粉末中是相当普遍的问题（图1）。理想的样品是那些拥有大量随机取向晶粒，且统计重现性较高的样品。

那么，如何最小化XRPD测量中的选择性取向效应呢？其中一个最简单的方法是，将XRPD实验的几何形状从反射模式切换到透射模式。通过几何形状的改变，可以通过旋转样品更有效地消除取向。反射模式在历史验证和质量控制方法中已被确立，但近年来，为了提高XRPD在固体形态分析中的使用效果，透射测量模式的受欢迎程度正在上升。

通过补充技术提高XRPD的分析潜力

XRPD是分析API形态的全面方法，但与补充方法结合使用，可以更详细地了解固体形态的结构和行为。拥有广泛的数据种类，制药科学家可以在API开发中获得充分的信息，并做出前瞻性的选择。可以在开发过程的早期阶段淘汰不稳定或不可靠的先导化合物，从而节省时间和成本，并使后续开发更为可控。

例如，差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）等热分析技术在测量固体形态的热稳定性方面非常有效。正如前篇博客所述，这是在评估不同多形体和进行最佳候选的稳定性试验时尤为有效。

DSC测量和TGA实验可以揭示多形体的转变温度和能量，并提供有关不同水合物形成的见解。同时，XRPD提供了有关温度和湿度引起的晶体结构变化的见解。近年来，越来越多的情况下在开发中进行稳定性评估，有助于降低开发工作流程的风险。此外，小角X射线散射（SAXS）和对称分布函数（PDF）等X射线散射技术可以与XRPD一起获得原药结构的见解。SAXS用于分析纳米材料，通过测量样品在接近直接束时散射的X射线强度。通过散射，可以获得有关纳米级别粒子尺寸分布的详细信息。该方法非常通用，可以用于液体分散体、多孔体和固体试样。而PDF是一种用于评估无定形材料短程有序的方法。特别适用于天生无序的物质，可以利用完整的粉末X射线衍射图案来确定无定形、低结晶性、纳米晶体及具纳米结构物质的结构。

结论

在未充分理解多形体的结构和稳定性的情况下进行药物开发，可能会引发关于安全性、有效性及质量等问题。此外，在多形体谱析缺陷可导致专利申请模糊，从而在若干年后造成悲剧性结果。XRPD是评估API固体形态特性的重要工具，但通过使用热分析、SAXS、PDF等补充工具填补这些谱析的空白，可以提升分析的深度和洞察。

即将上线的系列最终博客中，我们将概述如何最佳地利用XRPD来选择药物开发中的先导化合物。

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