活性状态食欲素受体 2 的结构使肽和小分子激动剂识别和受体激活合理化

1 型发作性睡病 (NT1) 是一种慢性神经疾病，会损害大脑控制睡眠-觉醒周期的能力。 

目前的疗法仅限于控制症状，效果一般，副作用很大。食欲素受体 2 (OX₂R) 激动剂作为直接靶向疾病病理生理学的新型治疗药物已显示出前景。然而，药物样 OX₂R 激动剂的鉴别已被证明较为困难。 

在此，我们报告了结合内源性肽激动剂和小分子激动剂的活性状态 OX₂R 的冷冻电子显微镜结构。肽的羧基末端延伸到 OX₂R 的核心以稳定活性构象，而小分子激动剂结合位于正性结合口袋的深处，产生类似的关键相互作用。与拮抗剂结合的 OX₂R 相比，表明了一种可以合理化受体激活和抑制的分子机制。 

我们的结果使得基于结构的治疗性食欲素激动剂的研发成为可能，用于治疗 NT1 和其他过度嗜睡障碍。