Mastersizer2000应用：激光衍射测量的验证方法-2

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稳健性

– 样品扩散

  需要在方法开发的一部分中探究和理解样品扩散过程。

  对于干式测量，用户需理解测得的粒径如何根据为扩散选择的气压（空气压力）进行变化[2]。合适的压力是无需磨削颗粒的情况下能够进行扩散的压力。对于药物材料，测试的样品应易于破碎，若分散气压设置过高，则可能会导致更细的粒径。分散和研磨常常同时进行（导致分布的扩大）[10]。为了证明没有发生磨损，最佳的方式就是在湿式和干式扩散中获得几乎相同的结果。关于干式方法开发的所有详细信息在本文档的其他部分给出[8]。

  对于利用湿式扩散进行测量的情况，应理解超声在促进扩散中的作用[2]。使用高能量的超声波可能会导致某些结晶材料产生裂纹（非常罕见）。作为方法开发的一部分，需研究超声的不同应用时间和功率对粒径的影响。在研究超声分解处理对测量稳健性的影响时，最好在施加超声的同时以及前后进行测量。此外，还应在扩散过程中确保不发生颗粒分散，并获取显微照片。

  此外，应注意超声作用在某些情况下可能会引起絮凝。若发生絮凝，则需要探讨使用不同的分散剂以确保稳定性。关于湿式方法开发的详细信息，在本文档的其他地方给出[9]。

– 泵和搅拌速率

  在湿式测量时所用的泵和搅拌速度，作为方法开发的一部分需要进行调查。选择的条件应能在不产生气泡且能实现材料悬浮的情况下工作（在使用表面活性剂的情况下，有特定问题）。

  图4展示了在搅拌器设置下对乳酸样品获取的结果如何变化。可以看到，结果在2,000rpm达到稳定。在此点，所有材料准确地为悬浮液并扩散。依靠样品沉降，结果值在2,000rpm。

 

图4] 一般乳酸展现的搅拌速度影响 

 





– 折射率的确认

  作为方法开发的一部分，需检查折射率的选择。可利用流体的相应值来呈现实际折射率的实验证据。若存在粒子分布比测量所用光的波长小40倍（对于He-Ne红色激光源为25微米），则不能使用Fraunhofer假设。ISO 13320-1提供了在设定激光衍射分析时有关光学特征重要性的指导[2]。

线性和不明性

尺寸确定方法很少作为粒径的函数呈现线性响应，因此尺寸测量方法的线性评价并不被视为方法开发的一部分。然而，考虑样品不明性对测量的影响很重要。不明性指测量样品引起的光散射量，与测量区域内存在的材料密度相关。对于大多数粒度分布，报告的粒度应不受广泛的不明性范围内的测量不明性的影响。当不明性非常低时，会获得COV（混合变差系数）值较大的结果（因噪声比低），同时，当浓度非常高时，获得的结果可能因多重散射影响而小于预期。在测试期间，建议以与测量执行方式相同的方式调查10%、15%、20%、25%的不明性，并同样明确可接受的COV。

图5是关于药物粉末的多重散射对获得结果的影响的示例。结果在不明性较低水平时是一致的。然而，当不明性超过10%时，多重散射导致报告的尺寸减小。在这种情况下，约7.5%的测量不明性允许样品之间的不明性变化对结果影响不大，使得方法更加稳健。 

 

图5] Dv50作为药物粉末的遮蔽函数变化 

 

可重复性 

  Bell等人将“再现性”定义为实验室间精确度的指标[5]。尽管确实显示了这一点，但根据Malvern Instruments的经验，可重复性也在很大程度上衡量了所选取样方法的有效性。此外，可重复性可以用来减弱不同仪器（无论是同一型号还是不同型号）之间的差异。因为小的温差可能会由于颗粒溶解或再结晶而导致结果的变化，特别是在饱和溶液作为分散剂时，还需考虑不同实验室中常见的环境条件。

  为评估可重复性，应根据所调查的方法，在相同批次中采集多个样品（最少5个）进行测试。对每个样品，测量应至少重复5次，并获得单个结果和平均结果。应确定样本间的COV，其应在ISO13320[2]中规定的接受范围内，在某些情况下，还应在USP <429>的接受范围内[4]。

  表2展示了使用勺型样品采样法获得的乳酸辅料结果的例子。在这种情况下，获得的COV在图1所示的样品采样统计的预测极限范围内。

 表2] 使用勺型采样的7个乳酸样品的结果偏差

中等精确度

在评估中等精确度时，若使用次级分析者或次级设备（或两者）来理解中等精确度，用户需了解方法的变异性。这基本上是可重复性测试的重复，因此应适用类似的COV极限。随后，将两种结果结合，以获得联合平均值和联合RSD（应小于3%）。

表3展示了为次级分析者对上述乳酸样品进行分析时获得的可重复性数据。这些联合平均值和COV均可被两位操作员识别，并在表4中呈现。可以看到，Dv50的偏差在ISO13320的接受范围内。这与本研究中使用的样品采样方法有关。如果利用旋转分配器进行粉末样品采样，则会提高整体精度。USP <429>中使用的更宽松的接受范围可在仅有勺型采样是有效方法的情况下适用。 

 

表3] 为次级分析者获得的乳酸相关结果

样品编号	D(v,0.1) m	D(v,0.1) m	D(v,0.1) m
1	1.06	22.92	61.01
2	1.08	22.08	56.54
3	1.04	21.66	62.17
4	0.97	22.55	60.23
5	1.04	22.74	57.98
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